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    发布日期:2022-10-22 04:13    点击次数:53

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    当RNA甲基化遇上DNA甲基化:林东昕/郑健团队等初度揭示RNA甲基化可调控DNA甲基化

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    人类细胞的基因抒发调控卓绝复杂而且严实,但又受很多身分的影响。基因抒发繁杂可导致很多疾病包括癌症。影响基因抒发最进军的身分之一是表观遗传修饰(epigenetic modification),如DNA甲基化修饰、组卵白乙酰化修饰等。DNA甲基化修饰调动引起的基因抒发调动在肿瘤的发生发展中起进军作用。举例,癌细胞基因组时时有癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化调动,但DNA甲基化调动的机制当今并不透彻澄莹。除了DNA甲基化,基因转录居品RNA也不错被甲基化修饰。当今清爽的最大量的RNA甲基化修饰是甲基腺嘌呤N6甲基化(m6A)。mRNA的m6A修饰会影响mRNA自身的踏实性过火翻译成卵白质的后果;最近的究诘也标明RNA-m6A修饰还可逆向影响染色质重塑和组卵白修饰等。近日,中山大学肿瘤防治中心林东昕/郑健实践室相接美国但愿城国度医疗中心贝克曼究诘所陈建军教养,在 Nature Genetics 期刊上发表了题为:RNA m6A regulates transcription via DNA demethylation and chromatin accessibility 的究诘论文。该究诘发现,RNA在转录历程中的m6A修饰可径直使相近的DNA去甲基化,从而使染色质可及性及所在基因抒发加多。该究诘初度揭示RNA甲基化可调控DNA甲基化,对进一步合伙复杂的基因抒发调控机制具有盘曲道理。

    该究诘率先行使体外培养的细胞, 女足进行了一系列生耗费学、分子生物学及细胞遗传学等实践,阐发RNA在转录同期产生的m6A,可通过m6A识别卵白FXR1召募去甲基滚动酶TET1,使其相近的DNA去甲基化(图1)。为了斟酌RNA m6A调控DNA去甲基化的生物学功能以及该调控机制格外与疾病的关系,该究诘以食管癌为对象进行了真切的究诘。限度发现,敲除METTL3,久久人妻无码TET1或FXR1基因抒发,均可导致定位区域染色质可及性调动,进而影响相应区域基因的转录。他们发现,食管癌组织中RNA m6A含量权贵高于癌旁泛泛组织,但总体DNA甲基化水平镌汰。由高RNA m6A导致的DNA去甲基化而高抒发的基因均富集于癌症关系通路。敲除METTL3、TET1或FXR1均可抑遏食管癌细胞增殖、侵袭和挪动,况兼FXR1功能依赖于METTL3和TET1存在,进一步证明RNA m6A负向调控DNA甲基化在食管癌的发生发展中起进军作用。这些发现为真切究诘RNA修饰在癌症中的作用提供了新思绪。Nature Genetics 同期发表了来自复旦大学生物医学究诘院沈宏杰究诘员的题为:When RNA methylation meets DNA methylation 的驳倒著述,他们合计这项究诘揭示了RNA-m6A与DNA-5mC互作在调控染色质可及性和基因转录的进军作用,该机制波及食管鳞癌的发生发展,为关系表观调控范围的真切斟酌提供了新的场所。

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